Zo werkt medisch onderzoek

Met de ontwikkeling van nieuwe stollingsproducten gaat ook een heleboel onderzoek gepaard. In eerste instantie in het laboratorium, daarna bij proefdieren, maar vervolgens komt de spreekwoordelijke ‘proef op de som’ bij het uittesten op patiënten in zogenaamde ‘clinical trials’. Nu er veel nieuwe medicijnen in ontwikkeling zijn, is er een kans dat patiënten benaderd worden om mee te doen met zo’n trial. 

Traditioneel worden clinical trials opgedeeld in 3 of 4 fases. Dit zijn de stappen die één voor één de belangrijkste testen vormen die een nieuw medicijn moet doorstaan om toegelaten te worden.

Toedienen aan mensen

Fase 1 is de eerste toediening aan mensen. Op dat moment is een product veilig bevonden in laboratorium en dierproeven, maar is nog niet bekend hoe de mens reageert. De vraag in deze fase is dan ook veiligheid. Heeft het product bijwerkingen en in welke dosis kan het veilig toegediend worden? Niet voor niets zijn dit dan ook hele kleinschalige testen, die voor veel medicijnen op gezonde personen worden uitgevoerd (maar meestal niet bij stollingsproducten).

Bij welke dosis?

Fase 2 staat in het teken van het vinden van de juiste dosis voor werkzaamheid. Simpel gezegd wordt het middel uitgetest op een kleine groep patiënten om te kijken wat het effect is. Daarnaast worden uiteraard ook bijwerkingen nog steeds strak in de gaten gehouden. 

Vervolgens gaat Fase 3 om effectiviteit. Als een middel in fase 1 en 2 heeft aangetoond veilig genoeg te zijn en werkzaam te zijn, wordt in fase 3 een daadwerkelijke behandeling bedacht en op een grote groep patiënten uitgeprobeerd. Hierbij wordt gekeken of de uiteindelijke therapie effectief is en hoe deze zich verhoudt tot bestaande behandelmethodes of als die er niet zijn wordt een placebo middel gebruikt en het middel wordt getest in een zogenaamde randomised controlled trial. Vanwege de benodigde aantallen zijn dit bij stollingsstoornissen uitgebreide projecten waarbij vaak tientallen behandelcentra betrokken worden.

Voor hemofilie en aanverwanten zijn door de zeldzaamheid het aantal patiënten in een trial echter noodgedwongen aan de krappe kant, bovendien zijn bijvoorbeeld lange termijn effecten een belangrijk punt voor een levenslange therapie. In zulke gevallen wordt er door de autoriteiten een fase 4 voorgeschreven: de ‘post-marketing surveillance’.

Dit betekent dat de fabrikant voor bepaalde tijd na de goedkeuring verplicht wordt om gegevens over bijwerkingen en effectiviteit te blijven verzamelen en door te geven. Deze gegevens worden dan gebruikt om de goedkeuring eventueel nog aan te passen. Op dit vlak zijn belangrijke ontwikkelingen te melden. Het Europees Geneesmiddelbureau wil ervoor zorgen dat de studies naar het optreden van remmers met jonge kinderen niet meer in klinische trials worden gedaan maar gewoon in de praktijk. Voorwaarde is wel dat de kinderen meedoen aan een register. Het is door onderzoek van het PedNet register gebleken dat dit mogelijk is. Ook is het veel minder belastend voor de kinderen en hun ouders dan meedoen aan een trial.

Daarnaast wil het geneesmiddelbureau gaan regelen dat, nadat de nieuwe middelen die nu in ontwikkeling zijn op de markt zijn toegelaten, er aanvullende gegevens verzameld worden door patiëntenregisters zoals HemoNED en dat alle gegevens uit de nationale registers bijeengebracht worden en regelmatig onderzocht.

De uitkomsten van de eerste drie fases worden uiteindelijk gebruikt door instanties als het Europees Geneesmiddelbureau, de EMA, om te bepalen of een medicijn veilig en effectief is en of het middel op de markt mag. Daarom zitten artsen en patiënten die aan dit soort trials meedoen ook vaak vast aan een uitgebreide set voorwaarden, die zorgen ervoor dat iedereen die meedoet zo gelijk mogelijk behandeld wordt en de resultaten dus goed te vergelijken zijn.

Hemofilie is een zogenoemde mono-genetische aandoening, dat wil zeggen dat er één gen defect is, Faktor VIII in het geval voor hemofilie A en factor IX voor hemofilie B. De therapie bestaat dan logischerwijs uit toedienen van de ontbrekende stollingsfactor, suppletie therapie genoemd.

Het Europees Geneesmiddelbureau heeft voor klinisch onderzoek voor stollingsfactoren al sinds 2001 richtlijnen die regelmatig worden herzien. Tegenwoordig is de belangrijkste bijwerking bij het gebruik van stollingsfactoren het optreden van remmers, een ernstige complicatie. In de huidige richtlijnen is daarom ook verplicht om studies te doen naar het optreden van remmers bij de jonge kinderen die voor het eerst behandeld worden.

Maar zijn veel ontwikkelingen gaande op het gebied van therapie. Sinds 2016 zijn er langerwerkende stollingsfactoren met bijvoorbeeld PEG op de markt. De lange termijn effecten van de blootstelling aan PEG zijn nog niet zo goed bekend. En sinds een paar jaar zijn er ook geneesmiddelen met een totaal ander werkingsmechanisme in ontwikkeling waarvan de lange termijn effecten minder duidelijk zijn, zoals gentherapie of producten die de bloedstolling op een andere manier stimuleren dan toediening van factor VIII of IX.

1. Toestemming
   Mocht je benaderd worden voor deelname aan een onderzoek, dan is het altijd goed om te weten dat de onderzoekers uw geïnformeerde toestemming nodig hebben (en dat geldt voor elk medisch wetenschappelijk onderzoek, niet alleen nieuwe medicijnen). Dat betekent dus dat ‘tekenen bij het kruisje’ niet genoeg is. Je moet begrijpelijk geïnformeerd worden over wat het onderzoek inhoud (hoe vaak moet je naar het ziekenhuis komen?), wat er mee gedaan wordt (wordt er bijvoorbeeld bloed bewaard voor latere nieuwe testen? wordt dan opnieuw toestemming gevraagd?) en wat de risico’s zijn (wat weten de onderzoekers al van een nieuw middel?).
2. Tijd nemen om na te denken
   Daarbij moet je de gelegenheid krijgen rustig na te denken en de vragen te stellen die je misschien nog hebt. Maak daar dus ook rustig gebruik van! Voor vragen die misschien ongemakkelijk zijn met een eigen arts is er ook altijd een onafhankelijke arts die met een onderzoek bekend is en vragen kan beantwoorden.
3. Twijfels
   Mocht je toch twijfels krijgen, dan mag je altijd stoppen, maar doe dat dan wel in goed overleg. Maar, gentherapie is bijvoorbeeld een eenmalige behandeling. Daarmee kun je niet stoppen als je eenmaal bent begonnen. 

Onze werkgroep Zorg en Onderzoek kan vragen over wetenschappelijk onderzoek beantwoorden, stuur een e-mail naar werkgroepzeno@nvhp.nl.